TGF-β信号通路

TGF-β通过TGF-βI型受体（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受体（TGF-βRII）触发信号传导，这两种受体都是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体。

与TGF-β结合后，TGF-βRII作为高亲和力的TGF-β受体招募并磷酸化TGF-βRI的胞内结构域，形成异四聚体，随后激活下游信号的SMAD蛋白。

SMAD依赖的经典通路是TGFβ信号传导的核心部分。哺乳动物中有8种SMAD蛋白分为三类，包括受体相关SMADs（R-SMADs）、协同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）。

TGF-β与受体结合激活受体可导致R-SMADs的活化，一旦激活，SMAD2/3与受体分离并与SMAD4形成异源三聚体结构，然后转移到细胞核，在那里它们与DNA转录因子和辅因子结合，激活或抑制数百个靶基因。

I-SMADs的表达是由TGF-β信号作为反馈反应诱导的。SMADs通常通过不同激酶的磷酸化和不同泛素连接酶的泛素化来激活或抑制SMADs，从而控制SMADs的稳定性和活性。SMAD6和SMAD7通过与R-SMADs竞争与TGF-β受体复合物的结合来降低R-SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF-β信号转导的典型途径已被深入研究并证明具有重要作用外，非经典的（非SMAD）信号通路仍然存在，但人们对其了解较少。虽然TGF-β信号转导的核心机制已经得到了很好的研究，但是这种信号与特定因子和其他信号通路的相互作用在TGF-β级联调节中形成了一个密集的网络，这表明TGF-β在微环境中的作用是复杂的。任何影响TGF-β信号传导元件的细胞信号都会改变其有效性。

TGF-β在肿瘤微环境中的作用

4.4 TGF-β在血管生成中的作用

在胶质母细胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF-β途径抑制剂的治疗降低了微血管密度并抑制了肿瘤血管的形成。 而在弥漫型胃癌模型中，TGF-β信号的破坏似乎通过增加肿瘤血管生成而加速肿瘤生长。 因此，TGF-β在血管生成中的促进作用取决于肿瘤的类型和环境。

TGF-β在免疫系统中的作用

尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。此外，ICIs的临床成功加速了人们对利用TGF-β信号作为增强抗癌治疗方法的兴趣。

这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。