转化生长因子β （TGF-β） 的最初发现是因为它能刺激大鼠成纤维细胞株的生长。近三十年来，TGF-β得到了进一步深入的研究，尤其是其在肿瘤微环境 （TME） 中的双重作用，即被称为“TGF-β悖论”，可为亦正亦邪的存在。

在早期肿瘤中，TGF-β通路诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。相反，到晚期，它通过调节基因组不稳定性、上皮间质转换 （EMT） 、新血管生成、免疫逃避、细胞运动和转移等方面具有促进肿瘤的作用。TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答具有广泛的抑制作用。

临床前或临床试验中越来越多的数据表明，阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制，增加T细胞毒性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。 此外，阻断TGF-β信号 增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应 ，如抗程序性死亡受体1 （PD-1） 或PD-1配体 （PD-L1） 的抗体。

目前，TGF-β靶向剂已成为新的热门研究方向，了解TGF-β信号转导机制，了解TGF-β抑制剂的应用现状，对于肿瘤治疗的疗效和减少副作用至关重要。

TGF-β(transforming growth factor beta,转化生长因子β），是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号途径调节细胞的增值、分化、凋亡。对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。

TGF-β有三种同分异构体TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3：

TGF-β1:在肾脏的表达最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强；

TGF-β2：只表达于肾小球旁器；

TGF-β3：分布与TGF-β1相似，但数量较少

新合成的TGF-β以非共价键与潜活性相关蛋白形成没有活性的休眠复合体，储存在血小板的α颗粒中。在强酸、 强碱、高温、纤溶酶、组织蛋白酶作用下，TGF-β脱去潜活性相关蛋白而活化，与靶细胞膜上的受体结合，从而发挥生物效应。几乎所有的组织细胞都有TGF-β受体，目前已知的受体有;TβR-Ⅰ型、TβR-Ⅱ型和TβR-Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号转导，Ⅲ型受体不直接参与信号转导。

TGF-β超家族成员

自从TGF-β1被发现以来，已有超过30个TGF-β超家族成员被鉴定和表征，它们在合成、信号转导机制和功能方面具有共同点。根据其结构和功能的相似性，TGF-β超家族分为TGF-β和骨形态发生蛋白（BMP）亚家族。

通常，TGF-β亚家族包括TGF-βs、activins, Nodal，而BMP亚家族则含有BMP、生长和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳动物中存在三种高度同源的TGF-β亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中，TGF-β亚型的研究最为广泛。根据癌症基因组图谱（TCGA）的数据，TGF-β1是大多数人类癌症中表达最为普遍的亚型。此外，与TGF-β2和TGF-β3相比，TGF-β1的表达与TGF-β信号激活最密切相关。

TGF-β分泌与活化

TGF-β作为一种非活性前体合成的蛋白，需要活化才能发挥作用。TGF-β前体由三部分组成：一个信号肽，一个称为潜伏相关肽（LAP）的N端长前体，以及C端对应于成熟细胞因子的短片段。在内切酶Furin裂解后，通过二硫键连接的TGF-β同源二聚体与二硫键连接的LAP同源二聚体通过二硫键结合。

这种被称为小潜伏复合物（SLC）的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）交联，形成大潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性并激活其受体。

这种被称为小潜伏复合物（SLC）的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）交联，形成大潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性并激活其受体。

这也说明了为什么检测TGF-β这个指标时，第一步事先有个样本活化的操作。