（1） 铜离子在细胞生理过程中的重要作用

细胞死亡是一种正常的生命现象，其相关研究一直是生命科学领域的热点。与铁相似，铜也是所有生物体内不可缺少的一种微量元素，在常规的化学反应和生理条件下，还原型Cu⁺可转变为氧化型Cu²⁺。铜离子可与多种蛋白质或酶结合，作为辅助因子或结构组成部分，参与调控能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等多个生理过程。

（2）铜死亡（Cuproptosis）：一种新型受控性细胞死亡机制

2022年3月在《Science》上发表题为Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的文章中，研究人员将一种发生机制明显区别于已知的细胞凋亡、细胞焦亡及铁死亡的受控性细胞死亡方式，命名为“铜死亡”（Cuproptosis）。研究人员发现铜死亡依赖于线粒体呼吸--铜离子通过直接结合三羧酸循环途径中的硫辛酰化蛋白，导致硫辛酰化蛋白异常聚集，并干扰呼吸链复合体中的铁硫簇蛋白，进而引发蛋白质毒性应激，最终致使细胞死亡。

（3）10个与铜死亡相关的基因 

 1.线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡研究发现，用铜离子载体处理不会显著降低基础呼吸或ATP相关呼吸，但会显著降低呼吸的储备能力，这表明铜不直接靶向ETC，而是靶向TCA循环的组成部分。

2.铜死亡的关键调控基因FDX1，是蛋白质脂化的上游调节因子为了确定介导铜毒性的特定代谢途径，研究者通过CRISPR基因敲除筛选发现，敲除FDX1会减弱铜离子载体诱导的细胞死亡。

3.铜直接结合并诱导脂酰化DLAT的寡聚化蛋白质的硫辛酰化修饰是结合铜的必要条件。铜与硫辛酰化蛋白 DLAT 的结合，会导致蛋白的寡聚化，而 Elesclomol 处理会增加 DLAT 蛋白的寡聚化。

（4）铜催化氧化应激

• 铜介导Fenton反应催化合成最活跃的羟基自由基，从而导致细胞中的ROS浓度升高，导致细胞死亡。此外铜可以将还原的谷胱甘肽氧化成氧化型谷胱甘肽二硫物（oxidizedglutathionedisulfide，GSSG），导致抗氧化剂谷胱甘肽的耗竭，从而干扰谷胱甘肽相关的抗氧化防御系统，由此导致细胞死亡。

• 研究表明铜螯合剂伊利司莫（Elesclomol，ES），一种高度亲脂性的铜结合分子，它可以螯合细胞外的Cu²⁺，形成一种以ES-Cu²⁺复合物的形式，将铜输送到线粒体中产生氧化应激从而触发细胞凋亡。

 （5）铜死亡在肿瘤中的相关研究

铜离子的含量维持动态平衡，失衡可导致氧化应激和细胞自噬异常等，从而诱发多种铜或铜离子相关性疾病的发生。

• 乳腺癌 有研究表明乳腺癌患者血清中Cu²⁺含量高于正常人。乳腺癌线粒体中铜伴侣蛋白COX17和SCO2表达上调，这说明乳腺癌细胞比正常细胞对铜向线粒体运输的需求更高。

• 结直肠癌 铜与肿瘤微环境中的炎症因子相互作用，炎症因子IL-17通过诱导STEAP4来推动细胞对铜的摄取，从而促进了结直肠癌的发生。因此细胞铜代谢状态可能是癌细胞对IL-17刺激反应的关键因素。

• 肺癌 有研究表明生理浓度的Cu²⁺联合Disulfiram对非小细胞肺癌细胞有选择毒性。

• 参考文献：

  [1] Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261.

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